イントロダクション／背景

イントロダクション

住血吸虫症排除プログラムは、早急に新しい検査を必要としています。この認識のもと、WHOは2021年に2つのTPP（標的製品プロファイル）を発行しました。住血吸虫症はWHOの最優先事項であり、世界的な症例数ではマラリアに次いで多いです。全世界で2億人以上が影響を受けていると推定されており、その90％がアフリカで発生しています。原因はマンソン住血吸虫（消化器疾患）およびビルハルツ住血吸虫（泌尿生殖器疾患）によるものです。現在の診断法のいずれも、すべてのニーズを満たしているわけではありません。マンソン住血吸虫に対する参照基準検査法であるKato-Katz便検査は、熟練した職員を必要とする上、感度が低いために感染の有病率を過小評価してしまいます。抗原検査（CCA/CAA）は、中〜高蔓延地域での活動性感染のモニタリングにおいて有望視されていますが、感染伝播が遮断されつつある段階では最適ではないかもしれません。専門家は、就学前児童の血清学的検査が、特に低有病率地域において、住血吸虫症の制圧および排除プログラムの進捗状況を監視するための実行可能で実用的かつ費用対効果の高い解決策となることを一致して認めています。これまでのプロジェクト（G2023-110）で私達は、マンソン住血吸虫に対する優れた血清学的迅速診断テスト（RDT）のプロトタイプを開発しました。このプロトタイプはすべての最低限のTPP基準を満たし、一部の項目では理想的なTPP基準も満たしています。今回の継続プロジェクトでは、これらのプロトタイプを次の規制審査と商業化の準備段階に進めます。

プロジェクトの目的

このプロジェクトの包括的な目的は、選定されたマンソン住血吸虫抗原に対してヒト宿主が産生するIgG1型抗体を、現在または既感染の指標として検出可能な、TPP完全準拠で使いやすく、低コストのポイント・オブ・ケア（POCT）テストを提供することです。 G2024-202の終了時に提供されるRDT（迅速診断テスト）は、低蔓延地域での住血吸虫症の監視、評価、およびサーベイランス活動を支援するために必要な感度と特異度を持つことになります。これらの地域では、便検査や抗原検査では疾病の有病率を正確に判断するのが難しい状況です。RDT（迅速診断テスト）は、若年層の子供たちを監視対象グループとし、主に指先からの血液を使用して実施されますが、乾燥血液スポットにも対応するよう設計されています。これにより、血清有病率調査を実施している他のNTD（顧みられない熱帯病）プログラムとの統合を促進します。我々の検査は、長崎大学熱帯医学研究所（NEKKEN）、ケニア医療研究所（KEMRI）、ノグチ記念医療研究所（NMIMR）と共同で取得する一連の完全な実験室およびフィールド検証データ、ならびに3 x 10,000のテストのパイロット生産を通じて検証されたISO13485準拠の大規模・低コストの自動製造プロセスの上に成り立ちます。これにより、2027年に本検査は、WHOの診断の専門家レビュー委員会（ERPD）によるレビューとプログラムへの採用に向けた準備が整います。我々の迅速診断テスト（RDT）は、熱安定性を持つポジティブコントロール抗体の製剤によりさらに補完され、これによりエンドユーザーがRDTが依然として仕様通りに機能しているかを定期的に確認することが可能になります。また、新しいモバイルリーダーアプリを用いることで、オペレーターのバイアスを排除し、客観的な結果解釈を保証するとともに、グローバルなデータアクセス、追跡性および共有が可能になります。

プロジェクトデザイン

私たちは以下の6つの具体的な目標を追求していきます。

- 目標 1: この最初の活動は、新しい血清学的検査の最適な使用例を定義することを目的としています。血清学的検査は住血吸虫症の制圧および排除プログラムの新しいアプローチであるため、この作業は既に血清学的検査をプログラムコンセプトに取り入れている他のNTD（顧みられない熱帯病）に基づいてモデル化されます（オンコセルカ症（回旋糸状虫症）、リンパ系フィラリア症、トラコーマ）。また、ケニアでのフィールド評価のための研究計画（目的5）を最終化し、新しい検査の商業化計画を策定します。

- 目標 2: 前身プロジェクトであるG2023-110では、MBLは研究開発グレード品質で住血吸虫症抗原とポジティブコントロール抗体を製造しました。これからは生産スケールを上げ、ISO/QMSグレード品質での製造に移行します。十分な量が確保された後、ポジティブコントロール抗体はDDTDの独自技術を用いて熱安定性のある製剤に変換されます。

- 目標 3: G2023-110の終了時に提供された2つのプロトタイプ検査（それぞれのマンソン住血吸虫症抗原に対するもの）は、既にTPP基準を満たしているため、必要となる最適化作業は限定的です。最適化には、2つのシングルプレックス検査に代わるバイプレックス検査の作製および評価も含まれることが想定されます。さらに先の開発に進む候補検査の最終的な選択は、感度、特異度、結果までの時間、結果の安定性、マトリックスの同等性、保存期間/熱安定性、予想生産コストの多変量比較に基づいて行われます。候補RDTの設計は固定化され、診断性能および運用性能についての実験室および現場評価のためにNUITM、KEMRI、およびNMIMRに提供されます。

- 目標4:長崎大学熱帯医学研究所（NEKKEN）、ケニア医療研究所（KEMRI）、野口記念医学研究所（NMIMR）は、それぞれの機関で独立して候補RDT（迅速診断テスト）の実験室における診断性能を、拡張された患者サンプルパネルを使用して評価し、結果を卵数、PCR、CCAおよび/またはCAAデータと可能な限り比較し、実験室ベースの血清学的アッセイ（ELISA/MBA）との一致度を決定します。

- 目標5: 長崎大学熱帯医学研究所（NUITM）、ケニア医療研究所（KEMRI）、野口記念医学研究所（NMIMR）は、目標1で確立された臨床研究計画に従い、ケニアまた、可能性としてガーナの蔓延地域および非蔓延地域の両方で候補RDTの診断性能および運用性能を評価します。感度および特異度を古典的な便検査法および血清学的実験室検査と比較する以外にも、診断テストは低インフラのポイント・オブ・ケア環境における信頼性と使いやすさについて、研究に関与するフィールド作業者から報告された内容に基づいて評価されます。

- 目標 6: DDTDは、従来他のテスト用に導入したものをモデルとして、ISO13485準拠の自動大規模製造プロセスを開発します。その後、BEDxが10,000単位のパイロットロットを3つ生産し、ロット間の一貫性を定量化することにより製造プロセスの独立検証を行います。さらに、すべてのチームメンバーおよび主要な関係者（ドナー、WHOのSchisto-DTAG）が集まり、候補RDTに関してまとめられた全書類をレビューします。目標はプログラムへの採用および規制審査（WHOによって必要とされる場合）に関する満場一致の推奨を得ることです。

本プロジェクトによって、グローバルヘルスの課題はどのように解決されますか？

私たちは、住血吸虫症の診断のためにアメリカ疾病予防管理センター (CDC)で数十年にわたって使用されてきたバイオマーカーを活用した、ファーストインクラスの血清学的迅速診断テスト（RDT）を商業化の手前まで持っていくことを提案します。住血吸虫症および他の顧みられない熱帯病（NTD）プログラムにおいて蓄積されている証拠に基づき、私たちは血清学的迅速診断テスト（RDT）が現在開発中の抗原検査を補完するものであり、低有病率地域における低強度感染の検出をより良くすることができると考えています。これは、感染伝播の遮断に近づいているケースに当てはまります。この助成金の目的の一部は、いずれかの検査がより有用である場合と、両方の検査を組み合わせることで最も有用な情報が得られる場合を探ることです。血清学的検査は実績のある技術であり、G2023-110で得られたプロトタイプRDTの優れた結果から、安全で手頃な価格の商業用RDTが手の届くところにあると確信しています。これは、TPPに詳述されたWHOの新しい診断法の要求に応えるものであります。私たちのテストは、住血吸虫症に罹っている人々がいる、または新たにこの病気にかかるリスクのある世界の顧みられない恵まれない地域に住む数億人の生活を改善するのに役立つため、重大な世界的な健康問題に対処できると自負しています。

本プロジェクトが革新的である点は何ですか？

- イノベーション 1: DDTD は、独自のサンプル パッド素材と組み合わせた新規の検査キット構造を導入して、テストの感度をさらに高め、血液サンプルの完璧な動作 (赤い筋が出来ないようすること) を確実にしています。

- イノベーション 2: DDTD は、ポジティブコントロール抗体を完全に熱安定させる新しい方法を開発しました。そのため、輸送や保管にコールド チェーンは必要なくなりました。急速冷凍とそれに続く凍結乾燥に基づいて、この方法を使用してオンコセルカ症検査用のポジティブコントロール抗体を作製し、50℃で 2 週間以上安定であることを示しました。

- イノベーション 3: DDTD は、Novarum社 と協力し、英国の慈善団体 LifeArc からの資金提供を受けて、新しいスマートフォン ベースのアプリを開発しました。このアプリは、超高速のデータ取得と解釈、クラウドベースのリポジトリへのデータのアップロード、およびデータの回収機能を提供します。 Web ポータルからのデータは、世界中のどこからでも、アクセス権を受けた人であれば誰でもアクセスできます。この新しいアプリの主な価値は、使いやすさの向上、より客観的な結果の解釈 (オペレーターバイアスの排除)、およびグローバルなデータのトレーサビリティと共有にあります。

各パートナーの役割と責任

- 熱帯病治療薬および診断薬 (DDTD): 指定された開発パートナーとして、DDTDはプロジェクトおよび協力パートナーを管理し、上記セクション3に記載された成果物およびマイルストーンが達成されることを確実にします。さらに、DDTDはマンソン住血吸虫 S. mansoni への曝露を検出するためのプロトタイプRDTの診断性能を最適化および評価し、最終的な設計に固定された候補RDTを製造プロセス開発に移行します。すべての実験手順、ならびにプロジェクト中に生成される化学的、 生化学的、生物物理学的、および臨床データは、DDTDのISO13845認定品質管理システムに記録されます。

- 株式会社医学生物学研究所 (MBL): ISO/QMSグレードの品質でマンソン住血吸虫抗原およびポジティブコントロール抗体の製造を担当し、将来のISO13485準拠のテスト製造を見据え、これらの主要な生物資源の発現および精製を再現するために必要な記録を維持します。

- 長崎大学熱帯医学研究所 (NEKKEN): 候補マンソン住血吸虫 RDTの実験室および現場評価の両方に関与し、また血清学的マンソン住血吸虫テストの最適な使用例を決定するタスク、臨床研究計画の策定、および商業化計画の立案にも大きく貢献します。

- ケニア医学研究所 (KEMRI): ケニアにおける候補マンソン住血吸虫RDTの現場評価を主導し、血清学的マンソン住血吸虫テストの最適な使用例を決定するタスクにも大きく貢献します。

- 野口記念医学研究所(NMIMR): 候補マンソン住血吸虫 RDTの実験室および現場評価の両方に関与し、また血清学的マンソン住血吸虫テストの最適な使用例の決定や臨床研究計画の策定にも大きく貢献します。

- Big Eye Diagnostics, Inc. (BEDx): 10,000～20,000 個のマンソン住血吸虫テストユニットを 3パイロットロット分製造し、ロット間の一貫性を定量化することにより、DDTDの製造標準作業手順書（SOP）および品質管理（QC）プロトコルの検証を担います。 G2024-202プロジェクト以降、長期的には、BEDxが試験製造と商品化を担当します。