イントロダクション／背景

イントロダクション

既存薬に対する薬剤耐性は依然としてマラリア撲滅の障壁であり、新たな薬剤標的の発見が重要です。セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ（SHMT）は、マラリア原虫の葉酸生合成における主要酵素で、アミノ酸代謝、ヌクレオチド合成、メチル化反応に不可欠な物質を供給することで、細胞機能を維持します。マラリア原虫のジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）、チミジル酸合成酵素（TS）、およびSHMTに対する葉酸拮抗薬の報告から、葉酸サイクルが有望な薬剤標的であることが示されています。最近の包括的データマイニング研究¹により、マラリア原虫SHMTが標的ベースの創薬における最有力候補とされましたが、研究はまだ十分ではなく、既知の葉酸拮抗薬に対する限られたスクリーニングしか行われていません。

プロジェクトの目的

本プロジェクトの目的は、マラリア原虫のSHMTの活性を選択的に阻害するヒット化合物を見出して検証し、特定することです。

プロジェクト・デザイン

本プロジェクトでは、TropIQがエーザイの化合物ライブラリーから、プローブベースの生化学アッセイにより一次スクリーニングを実施します。ヒトSHMTとの標的選択性を確認するためにカウンタースクリーニングを行います。

さらに、マラリア原虫SHMTに対して選択性を示すヒット化合物は、二次アッセイで評価され、活性の検証と用量反応を確認します。

抗原虫アッセイでは、マラリアの複数のライフサイクル段階（無性血中期の複製、ガメトサイト、肝臓ステージ）に対して試験し、細胞毒性も評価します。すべてのアッセイはTropIQで確立されたプロトコルに従って実施します。

エーザイ、MMV、TropIQは、トップ化合物をレビューし、構造的に関連するケモタイプのクラスターを評価して、化学シリーズを特定し初期の構造活性相関（SAR）を確立します。

本プロジェクトによって、グローバルヘルスの課題はどのように解決されますか？

マラリアは依然として深刻なグローバルヘルスの課題です。近年のマラリアの制御および排除に向けた取り組みによる進展にもかかわらず、世界保健機関（WHO）は、2023年に世界で2億6,300万人がマラリアに感染し59万7,000人が死亡したと推定しています²。既存薬に対する薬剤耐性は大きな脅威であり、次世代の抗マラリア薬の開発は、マラリアの制御と排除にとって極めて重要です。本プロジェクトは、新たな抗マラリア薬の開発のために、マラリアの新規薬剤標的であるマラリア原虫SHMTを阻害する化合物を特定するための包括的なスクリーニングを実施します。

本プロジェクトが革新的である点は何ですか？

本プロジェクトでは、エーザイの化合物ライブラリーを活用し、マラリア原虫SHMTに対するスクリーニングを行います。SHMTは、標的ベースの抗マラリア薬開発において最有力候補とされています¹。また、本プロジェクトでは、検証済みのプローブベーススクリーニング手法により、複数のマラリア原虫種およびヒト由来の精製組換えSHMTを用い、SHMTを阻害する化合物の特定を目指します。

各パートナーの役割と責任

エーザイは、代表機関として、合意されたタイムラインと予算内で作業計画を遂行する責任を負い、GHITへの報告も担当します。

本プロジェクトは、エーザイ、MMV、TropIQ Health Sciencesの科学者およびプロジェクトマネージャーからなるチームで実施します。エーザイは、マラリア原虫SHMTに対してまだ試験されていない化合物である化合物ライブラリーを提供しす。TropIQは、一次スクリーニングを主導し、定義された進行基準を満たす化合物を特定するために、一次ヒットをさらにスクリーニングし、さらに、確認されたヒット化合物を一連の二次アッセイで評価・検証します。

エーザイ、MMV、TropIQは、トップ化合物をレビューし、今後の研究に向けた有望な化学シリーズを特定し、初期の構造活性相関（SAR）を確立します。

他（参考文献、引用文献など）

(1) Godinez-Macias, K.P., Chen, D., Wallis, J.L. et al. Revisiting the Plasmodium falciparum druggable genome using predicted structures and data mining. npj Drug Discov. 2, 3 (2025).

(2) World malaria report 2024: addressing inequity in the global malaria response. Geneva: World Health Organization; 2024.