イントロダクション／背景

イントロダクション

住血吸虫症は、住血吸虫（例：マンソン住血吸虫 Schistosoma mansoni）への感染によって起こる、世界で最も重要な顧みられない熱帯病のひとつです。この病気は、世界の最貧困層に大きな影響を与えています。現在の治療はプラジカンテル（praziquantel, PZQ）という1種類の薬に頼っています。 しかし最近、長期間にわたる集団投薬が行われているアフリカの地域で、PZQへの耐性が確認されました。このことから、プラジカンテルに代わる新しい治療薬の開発が急がれています。人工知能（AI）は、コスト・時間・資源の制約という創薬の課題を解決し、住血吸虫症の新薬開発を大きく前進させる可能性を持っています。

AIを使った方法（生成AIなどを含む）により、すでに存在する薬を再利用したり、新しい化学構造を作り出したりして、住血吸虫に効く可能性のある化合物を予測することができます。これまでの大規模な表現型スクリーニングは、時間がかかり、コストも高く、成功率も低いものでした。しかし、機械学習モデルを使えば、表現型スクリーニングの効率を大きく上げることができます。このアプローチが最適化されれば、研究コストや動物の使用を減らすことができ、さらに新しい薬開発の出発点となる有望な化合物を効率的に見つけることができます。

また、ゲノム・プロテオミクス・化学データベースを活用すれば、AIは住血吸虫の標的部位を特定し、ホモロジーのヒトの部位と比較しながら、それに合った化合物を設計することができます。機械学習モデルは、化合物の生物活性、毒性、安全性、体内での動きも予測できるため、実験にかかるコストや時間を大きく減らすことができます。

こうしたAIの力を、既存のハイスループット表現型アッセイや医薬化学の専門知識と組み合わせることで、費用対効果が高く、迅速でスケール可能な創薬手法を確立します。これにより、資源の限られた地域に住む人々の健康改善に貢献し、グローバルヘルスの発展を目指します。

プロジェクトの目的

このプロジェクトの主な目標は、住血吸虫の複数の段階（幼虫、幼若虫、成虫）に有効化合物シリーズを見つけ出し、創薬の次の段階であるヒット・トゥ・リードに進めることです。この目標を達成するために、AIを活用した創薬アプローチを、ハイスループットの全生物イメージング技術、そして住血吸虫症の初期創薬に関する専門知識（医薬化学・DMPKなどを含む）と組み合わせます。ここで得られた化合物は、今後のプロジェクトでプラジカンテルの代替薬候補として開発を進めます。

プロジェクト・デザイン

まず、既存の表現型データセットを使ってAIモデルを構築し、住血吸虫に対して効果を示す化学的特徴量を見つけます。次に、そのAIモデルを大規模な化学ライブラリに学習し、新たに効果が期待できる化合物を選び出します。

ハイスループット表現型解析プラットフォームを用いて優先順位の高い約100種類の化合物を選び、マンソン住血吸虫 S. mansoni の幼虫と共培養（最終濃度10 µM、72時間）します。有効化合物は用量反応滴定の対象となるし、EC50値が10 µM未満の化合物を7週齢の成虫（雄・雌、最終濃度20 µM、72時間）で試験の段階へ進めます。その後、有効化合物は、用量反応滴定によって、EC50を決定するために試験されます。7週齢の成虫対する試験でEC50値が20 µM未満である化合物は、さらに3週齢の幼若虫でも用量反応アッセイで試します。幼虫でEC50が10 µM未満、成虫と幼若虫で20 µM未満の化合物を、ヒット化合物とします。

選ばれたヒット化合物は、細胞への毒性、代謝の安定性、水に溶けやすいか、脂溶性なども評価します。その中で特に有望な有効化合物に対する重点ヒットエクスパンション計画は、活性やDMPKプロファイルの最適化を行い、化学合成のしやすさや改良の方向性も調べます。また、市販の類似化合物や、既存の化合物コレクションにあるアナログ化合物も試験します。検証済みヒットシリーズの基準を満たしたものは、マンソン住血吸虫 S. mansoni 寄生虫との生体外（エクスビボ）共培養で評価します。幼虫・成虫・幼若虫のすべてでEC50が3 µM未満を示した化合物をヒット・トゥ・リード候補とします。

本プロジェクトによって、グローバルヘルスの課題はどのように解決されますか？

住血吸虫症は、依然として人類にとって最も根強い顧みられない熱帯病のひとつです。熱帯・亜熱帯地域で広がっており、毎年何千人もの命を奪い、流行地域では年間最大450万の障害調整生存年が失われています。ワクチンが使用登録されるまで、治療の中心はプラジカンテルによる単剤治療です。しかし、この方法はプラジカンテルに不感性または耐性を持つ対応するため、住血吸虫症の撲滅を目指す改訂版2021–2030年WHOロードマップには、新薬開発の推進が盛り込まれました。私たちは、コンピュータサイエンス、寄生虫学、創薬科学の専門知識を生かし、次世代の抗住血吸虫薬候補を生み出すための新しいアプローチを開発します。

本プロジェクトが革新的である点は何ですか？

私たちは、AIを活用して強力な抗住血吸虫化合物を見つけるための新しいパイプラインを構築します。これらの化合物は、ハイスループットの生体外 (エクスビボ) アッセイで検証されます。さらに、医薬化学の力を用いて化合物を改良し、幼虫・幼若虫・成虫の全ての段階で効果を評価します。この研究は、学際的手法を活用して 、住血吸虫症の新薬開発をどれほど速く進められるかを示すものです。そして、すぐに実用化を目指せる具体的な化合物（多段階に効く・低マイクロモルレベルの活性を持つ）を、ヒット・トゥ・リード段階へと導きます。

各パートナーの役割と責任

BrightCore Inc. (BC)は、有効化合物と無効化合物のデータを組み合わせてAIモデルを開発・学習し、化学ライブラリ上で実行することで、 新しい抗住血吸虫活性を持つ化合物を探します。 また、分野特化型にファインチューニングされた大規模言語モデル（LLM）を開発し、活用して化合物を生成し、前述の学習済み機械学習モデルでその効果を確認します。さらに、ADMET-AIによる安全性・薬物動態テストを行い、ヒット化合物の品質を高めます。

Aberystwyth University (AU)は、2008年から確立されている住血吸虫のライフサイクルを用い、幼虫・幼若虫・成虫すべてを対象とした生体外（エクスビボ）試験を行います。高精度で多角的な画像解析を用いた半自動フェノタイピングシステムを活用します。

University of Dundee (UoD)は、ヒット化合物の再合成や購入、代謝安定性・物理化学的特性・細胞毒性などの試験管内（インビトロ）DMPK試験を行います。また、有効化合物シリーズに対するヒットエクスパンション計画を立て、アナログ化合物の合成や購入も担当します。 さらに、データと化合物の管理を行い、AUでの生体外（エクスビボ）試験に必要な形式で化合物を提供します。