イントロダクション／背景

イントロダクション

結核は依然として世界最凶の感染症であり、毎年約150万人が死亡し、1000万人近くが感染している。現在の結核治療は、複数の薬剤を数カ月にわたって投与する必要があり、副作用や患者のコンプライアンスの低さによって複雑化することが多い。結核の原因菌である結核菌Mycobacterium tuberculosisの多剤耐性（MDR）株や広範囲薬剤耐性（XDR）株の出現は、この危機をさらに悪化させ、新規抗結核薬の緊急の必要性を浮き彫りにしている。

このプロジェクトチームの主な目標は、結核菌の生存と発病に不可欠な主要代謝経路を標的とする新規抗菌剤を発見することである。これらの代謝経路を標的とした新規作用機序の抗生物質を開発することで、結核患者の臨床転帰を改善し、結核の世界的な罹患率と死亡率の低下に貢献できると期待している。

プロジェクトの目的

短期的には、結核菌の主要な代謝経路を特異的に標的とする二次代謝産物を同定することにより、結核の抗生物質探索を推進することを目的としている。哺乳類細胞には存在しない代謝経路に注目することで、結核菌に選択的な抗菌活性を有し、ヒトに対して副作用の少ない二次代謝産物を同定することを目指す。この選択性により、患者の経験、コンプライアンス、治療成績の向上が期待される。これらの化合物を精製タンパク質、結核菌、ヒトマクロファージ感染モデルに対して早期に同定し、試験することで、その有効性と新たな治療薬としての可能性について重要な知見を得ることができる。

長期的には、これらの研究成果を臨床応用し、世界中の結核患者に新たな治療選択肢を提供することが我々の目標である。本提案の重要な強みは、特に結核の分野で確立された専門知識と医薬品開発パイプラインであり、これはその後の研究開発を進める上で大きな力となる。

プロジェクト・デザイン

結核菌に不可欠な代謝機能の解明は大きく進展したが、新規抗生物質の開発は依然として大きな課題である。酵素阻害剤は結核菌に対して限定的な活性しか示さないことが多く、多くの生理活性化合物は作用機序が不明確である。これらの課題を克服するために、我々は（a）結核菌の主要な代謝経路を特異的に標的とする二次代謝産物を同定し、（b）これらの代謝産物を精製タンパク質および結核菌細胞に対して試験し、細菌の増殖および病原性に対する効果を評価する。

本プロジェクトによって、グローバルヘルスの課題はどのように解決されますか？

本プロジェクトは、結核やその他の感染症と闘うための世界的な取り組み、特に世界保健機関（WHO）の「結核撲滅戦略」と国連の「持続可能な開発目標（SDGs）」に沿ったものである。結核撲滅戦略は、2035年までに結核罹患率を90％、結核関連死を95％（2015年比）削減することを目標としており、SDGsは、2030年までにエイズ、結核、マラリア、顧みられない熱帯病の流行を終わらせるという具体的な目標を掲げ、すべての人の健康な生活の確保と福祉の増進を重視している。

新しい結核治療法の開発に貢献することで、このプロジェクトチームのプロジェクトはこれらの世界的なイニシアチブを直接支援し、結核の制圧と最終的な撲滅に不可欠な手段を提供、解決する。

本プロジェクトが革新的である点は何ですか？

このプロジェクトは、以下のような革新的なアプローチを取り入れている：

・結核菌の代謝経路を特異的に標的ととすることで、ヒトの代謝経路との干渉を避け、オフターゲット効果を最小化する。

・競合微生物の特定のタンパク質を標的とするように自然に進化した薬剤様分子の同定。

・生物学的関連性、化学的多様性、構造的新規性など、従来の薬剤スクリーニングアプローチとは異なる利点を提供する二次代謝産物の活用。

各パートナーの役割と責任

Bashiri教授のチーム（ニュージーランド、オークランド大学）がプロジェクト全体の調整と管理を監督する。彼らはタンパク質の生産、アッセイ開発、同定された二次代謝産物の作用機序を解明するための構造および微生物研究を担当する。

阿部教授のチーム（東京大学、日本）は、特定の代謝経路を標的とする二次代謝産物を同定する。ここうして得られた代謝産物を、その後の生化学的および微生物学的研究のためにBashiri教授に提供する。