イントロダクション／背景

イントロダクション

トガウイルス科に属するアルファウイルスは、一本鎖のポジティブセンスRNAゲノムを持つ小型のエンベロープ型RNAウイルスです。通常、節足動物によって媒介され、ヒトと動物の両方に病気を引き起こすことが知られています。ベネズエラ馬脳炎や西部馬脳炎ウイルス（VEEVおよびWEEV）などの新世界のアルファウイルスは、一般的に脳炎疾患に関連しています¹。一方、チクングニアウイルス（CHIKV）やマヤロウイルス（MAYV）のような旧世界のアルファウイルスは、一般的に関節炎性の発熱性疾患を引き起こし、急性チクングニア症は、高熱、関節痛、頭痛、吐き気を伴います。有症者の約51％が、持続的な関節痛、筋肉痛、慢性関節障害、およびこの病気に伴う死亡率の増加などの慢性的な後遺症を引き起こします²。

プロジェクトの目的

本プロジェクトは、高度なコンピューター支援スクリーニングを利用して、CHIKV対策に有効な新規化合物を発見することを目的としています。まず、最先端の機械学習モデルを用いて、エーザイ化合物の大規模なライブラリーをin silicoでスクリーニングします。その後、in silicoスクリーニングから得られたヒット化合物を、確立されたin vitroアッセイ系で試験します。この共同研究は、製薬会社、PDP、CHIKVが流行している国の学術研究者による人工知能（AI）、抗ウイルススクリーニング、医薬品開発の専門知識を結集したものです。

プロジェクト・デザイン

一次スクリーニングプロセスでは、革新的な2段階アプローチにより、CHIKVに対する潜在的な活性を試験するための利用可能な化学スペースを最大限に活用します。約50のプライマリーヒット化合物を活性確認試験のために選択します。エーザイは、活性確認試験を実施するための追加化合物を提供します。選択された化合物について、CHIKVアッセイで用量反応曲線（EC50）を作成し、MTSアッセイで細胞毒性プロファイル（CC50）を評価します。

活性が確認された5-10化合物には、さらなるプロファイリングのために優先順位をつけます。ウイルスファミリー内での幅広い抗ウイルス活性の可能性をさらに評価するため、これらの確認された活性化合物を他のアルファウイルスに対してプロファイリングします。また、アルファウイルス属に対する特異性を評価するため、SARS-CoV2や蚊媒介性フラビウイルスに対する活性も確認します。

本プロジェクトによって、グローバルヘルスの課題はどのように解決されますか？

現在、CHIKV感染症に対して承認された治療法はありません。患者の治療は主に支持療法であり、通常は症状を緩和するために非ステロイド性抗炎症薬を処方します。最近、CHIKVに対するワクチンが承認されましたが、その予防期間やアウトブレイク予防効果に関する知見は限られています。この課題に対処するため、Medicines for Malaria Venture (MMV)とエーザイは、エーザイの化合物ライブラリーをAIで強化したスクリーニングを用いて、CHIKVに対する新規化合物を同定することを目指しています。この取り組みにより、CHIKVおよび関連アルファウイルスに対する新たな治療薬の開発につながる可能性があります。

本プロジェクトが革新的である点は何ですか？

アルファウイルス、特にCHIKVに対して有効な薬剤に対するアンメットニーズがあります。本プロジェクトは、現在薬剤候補のないウイルスに対する創薬の新たな出発点を見出すことを目的としています。エーザイの低分子化合物ライブラリーは、アルファウイルスに対してスクリーニングされたことがありません。AIベースのアプローチにより、20万を超える膨大な化合物コレクションから最も有望な9,000化合物を選択することが可能となります。

各パートナーの役割と責任

このプロジェクトの指定助成機関として、MMVは合意されたスケジュールと予算内で作業計画を遂行し、GHITの報告を行う責任があります。

本プロジェクトは、エーザイとMMVの科学者とプロジェクトマネージャーからなるチームによって実施されます。エーザイは、本提案の標的ウイルスに対してまだ試験されていない20万以上の化合物ライブラリーを提供します。エーザイのライブラリーのAIによるスクリーニングは、アルゼンチンの国立ラプラタ大学（UNLP）のAlan Talevi教授のチームが開発した表現型機械学習モデルを用いて行われます。このコンピュータスクリーニングから上位9,000化合物が選ばれ、エーザイからアルゼンチン国立サンマルティン大学（UNSaM）のDiego Alvarez教授のチームによる一次実験スクリーニングに提供されます。本研究は、エーザイ、MMVおよびエーザイの提携試験センターが協力して実施します。

すべてのプロジェクトデータは、MMVが管理する共有データベースに登録され、両パートナーがアクセスできるようになります。

他（参考文献、引用文献など）

1. Levi, L. I. & Vignuzzi, M. Arthritogenic Alphaviruses: A Worldwide Emerging Threat? Microorganisms 7, (2019).

2. Kang, H. et al. Chikungunya seroprevalence, force of infection, and prevalence of chronic disability after infection in endemic and epidemic settings: a systematic review, meta-analysis, and modelling study. Lancet Infect Dis 24, 488–503 (2024).