イントロダクション／背景

1.イントロダクション

哺乳類アレナウイルスは、世界中のげっ歯類の慢性感染症の原因であり、ヒトへの感染の主な媒介となっています1-2。ヒトの感染は、通常、エアロゾルへの粘膜曝露、または擦り傷のある皮膚を介して感染性物質に直接接触することで発生します1-2。哺乳類アレナウイルスラッサ（LASV）は西アフリカで広く蔓延しており、毎年数十万人が感染し、多数のラッサ熱（LF）症例を引き起こしています。毎年、LASVに関連する症例が約30万件報告され、5,000人以上が死亡しています3。重度のLF疾患の発症は、通常、呼吸困難、顔面腫脹、出血として現れますが、あまり一般的ではない症状としては、ショック、昏睡、発作などがあり、入院患者の15～20％が症状発症から2週間以内に死亡しています。

2.プロジェクトの目的

このプロジェクトは、細胞ベースの感染のないプラットフォームを使用して、理化学研究所のNPDepoライブラリを使用してLASVに対する潜在的な治療法を特定することを目的としています。さらに、このプロジェクトでは、リンパ性脈絡髄膜炎ウイルス（LCMV）、タカリベウイルス（TCRV）、およびフニンウイルス（JUNV）に対する選択された確認済み治療法の有効性を研究し、潜在的な広域スペクトル抗ウイルス化合物を特定しようとしています。このコラボレーションは、日本最大の総合機関であるPDPと学術研究者のスクリーニング能力と医薬品開発の専門知識を活用して目標を達成します。 

3.プロジェクト・デザイン

一次スクリーニングでは、LASV-vRNP/293mRFP を使用して、RIKEN NPDepo ライブラリのサブセットを評価します。スクリーニングは、10 µM の単一化合物濃度で 384 ウェル プレート形式で行われます。化合物は、その抗ウイルス活性と細胞生存率への影響について評価されます。約 200 の化合物が、特定の基準に基づいて、さらなる確認研究のために選択されます。確認された活性は、広範囲の抗ウイルス試験と、さらなるプロファイリングのための優先順位付けを受けます。特定の基準を満たす選択されたヒットは、将来の開発のために検討されます。

本プロジェクトによって、グローバルヘルスの課題はどのように解決されますか？

LASV は、パンデミック対策において緊急の対応が必要な病原体のリストです。現在、この感染症の治療または予防に使用できる FDA 認可のワクチンや医薬品はありません。LASV に対する唯一の既存の治療法は、部分的にしか効果がなく、重大な副作用を引き起こす可能性のあるリバビリンの適応外使用です。この脅威に対処するため、MMV と RIKEN は、この疾患に対する効果的な医療介入の将来的な開発につながる可能性のある、広域スペクトルの抗マムアレナウイルス化合物の特定を目指しており、世界の健康安全保障と将来の流行への備えに貢献します。

本プロジェクトが革新的である点は何ですか？

哺乳類アレナウイルス、特にラッサ熱に有効な薬剤に対するニーズは満たされていません。私たちのプロジェクトは、現在薬剤候補がない薬剤発見の新たな出発点を特定することを目的としています。RIKEN NPDepo ライブラリは、小分子 (薬剤のような化合物、純粋な天然物および誘導体) の保管庫であり、哺乳類アレナウイルスに対してスクリーニングされたことはありません。

各パートナーの役割と責任

このプロジェクトの指定助成金受領者として、MMV は合意されたスケジュールと予算内で作業計画を実施し、GHIT 報告を行う責任があります。

このプロジェクトは、理研と MMV の科学者とプロジェクト マネージャーで構成されるチームによって実行されます。理研は、この提案の対象ウイルスに対してまだテストされていない 20,000 種類の化合物のライブラリを提供します。ライブラリは、哺乳類ウイルスの研究で豊富な経験を持つ de la Torre の研究室で Scripps でテストされます。研究は、理研、MMV、および MMV パートナー テスト センターの共同で実施されます。

すべてのプロジェクト データは、MMV が管理する共有データベースに登録され、両方のパートナーがアクセスできるようになります。

他（参考文献、引用文献など）

1. Fang J, et al. (2022). Proximity interactome analysis of Lassa polymerase reveals eRF3a/GSPT1 as a druggable target for host-directed antivirals. Proc Natl Acad Sci USA. 119(30), e2201208119.

2. Sakabe S, et al. (2023). Molecular Engineering of a Mammarenavirus with Unbreachable Attenuation. J Virol. 31, 97(1): e0138522.

3. Hallam, H. J. et al. (2018). Baseline mapping of Lassa fever virology, epidemiology and vaccine research and development. NPJ Vaccines 3, 11.

4. Ronk, A.J., Lloyd, N.M., Zhang, M. et al. (2023). A Lassa virus mRNA vaccine confers protection but does not require neutralizing antibody in a guinea pig model of infection. Nat Commun 14, 5603.

5. Kato N, et al. (2012). Construction of a microbial natural product library for chemical biology studies. Curr Opin Chem Biol. 16(1-2), 101-108.

6. Piotrowski, J.S. et al. (2017). Functional annotation of chemical libraries across diverse biological processes. Nat Chem Biol. 13, 982-993.