イントロダクション／背景

1.  イントロダクション

現在のMMV（マラリア医学開発機構）ポートフォリオには、単回投与による併用療法の一部となり得る有望な薬剤候補が含まれてはいるが、歴史的には治療に重点が置かれており、予防にはあまり焦点が当てられていない。効果的な治療は命を救い、マラリアを制御するために重要である一方、最終的に病気を根絶するためには予防策が必要である。化学予防剤の開発はコスト効果が高く、感染率を大幅に低下させ、伝播サイクルを中断し、特定の地域でマラリアを排除するのに役立つ。また、化学予防は無症候性感染を清除し、全体的な罹患率を低下させ、根絶努力を支援することができる。マラリア流行地域では、スルファドキシン、ピリメタミン、アモジアキンを月次スケジュールで投与する季節的化学予防により、マラリアの死亡率を効果的に低下させてきた。しかしながら、三ヶ月以上の予防効果を提供できる長時間作用型の注射薬がより望ましい。我々のヒットシリーズは、強力な抗マラリア活性、優れた選択性、低い溶解度、望ましい薬物動態特性を示し、且つ費用対効果良く合成できる。また初期の研究では、このヒットシリーズに対する薬剤抵抗性の発現の可能性が低く、新しい作用機序により抗マラリア活性を持つことが示されている。これらの特性を考慮し、このシリーズを長時間作用型（LAI）化学予防のリード候補として改良し発展させることを目指す。

2.  プロジェクトの目的

本プロジェクトは、ヒットシリーズの最適化を図り、最良の候補を選定し、MMVのLAI Early Lead Criteria（長時間作用型早期リード基準）を満たす筋肉内化学予防用の初期リードを開発することを目的としている。研究では、合成の簡便さ、コスト効率、および長時間作用型の特性を確保しつつ、天然物に触発された独自のヒットシリーズの新規抗マラリア薬剤としての薬化学的な可能性に焦点をあてる。さらに、このシリーズの作用機序を探索し、抵抗性誘導の可能性が低いことを検討確認する。

3.  プロジェクト・デザイン

ヒットシリーズの化学構造を簡略化することを目指し、最小限三次元ファーマコフォア構造の特徴を定義するため、構造-活性相関（SAR）を分析する。また、スキャフォールドの多様化を検討し、化合物ライブラリーの強化を図る。具体的には、長時間作用型化合物の特性を向上させることに重点を置き、低い溶解度を維持しつつ、代謝安定性を高め、効果、安定性、溶解度のバランスを取る。さらに、既存の安全性および有効性の基準に基づいて有望な候補を引き続き評価し、それらのヒトにおける挙動を予測する。これには、動物モデルを用いた薬物動態/薬力学、潜在的なオフターゲット活性、および注射部位反応の評価が含まれる。

本プロジェクトによって、グローバルヘルスの課題はどのように解決されますか？

長時間作用型注射型新規抗マラリア化学予防薬の開発は、マラリア予防および根絶戦略の推進において極めて重要である。治療用の経口薬とは異なり、注射型薬剤は一貫した投与と服薬遵守を確保できるため、医療アクセスが限られている地域やマラリアの発生率が高い地域において特に有益である。これらの薬剤は、投与頻度を減少させ、患者の服薬遵守を向上させることで、長期間に渡る保護を提供できる。またその持続的な効果は、マラリア制御における重要な懸念事項である薬剤耐性の発展を抑制することができる。私たちは、子どもや妊婦などの脆弱な集団の多様なニーズに応えるため、予防選択肢の拡充を目指しており、これによりグローバルなマラリア対策の効果を高めることができる。

本プロジェクトが革新的である点は何ですか？

本プロジェクトには多くの革新的な特徴があるが、特にその化学的アプローチが際立っている。天然物に触発された私たちのヒットシリーズは、効率的にエナンチオマー純度の高い形で合成できる。これは、少ないステップ（5段階未満）で、安価な材料を使用し、効率的でコスト効果の高い、且つ高い立体制御を伴う合成手法を用いることによって実現される。

各パートナーの役割と責任

長崎大学は、プロジェクト全体の管理および調整を担当し、新たに合成された化合物の評価において寄生虫学の専門知識を提供する。東京大学は、これらの化合物の設計と合成を担当する。塩野義製薬は、医薬化学の観点からプロジェクトを監督する。MMV（マラリア医学開発機構）は、化学および生物学的な業務を監督し、プロジェクト全体のメンタリングを行う。すべてのチームメンバーは、革新的な抗マラリア薬の開発に関する経験を活かし、プロジェクト戦略、実験デザイン、データ分析に協力して貢献する。