最終報告書

1. プロジェクトの目的

本プロジェクトでは、アステラス製薬株式会社(以下、アステラス)が有する化合物ライブラリー(約20,000化合物)から、MMVおよびGHITが設定する抗マラリア化合物基準を満たす新規化合物を特定することが目的である。

2. プロジェクト・デザイン

マラリア原虫の無性生殖期に対する阻害効果を測定するため Griffith大学の共同研究者に約2万化合物を提供し、化合物の薬剤感受性および耐性を評価するためPf3D7およびPfDd2の原虫株にて化合物評価、HEK293細胞で化合物の細胞毒性を評価しました。有望な活性化合物についてさらに寄生虫学、ADME および安全性の視点から評価を行いました。

3. プロジェクトの結果及び考察

約20,000 の化合物について無性生殖期における抗マラリア効果を評価しました。407化合物が初期ヒットとして同定され、薬剤感受性株 (Pf3D7) および薬剤耐性株 (PfDd2) に対する阻害活性を再評価し、HEK293 細胞を用いた細胞毒性について評価を行いました。その結果、27化合物が、1 μM未満の濃度でPf3D7 および PfDd2 に対して同等の効果を示し、原虫に対する選択性 (SI > 50) も確認されました。その中から、さらにプロファイリングのために 10 化合物を選択し再合成を検討しました。5化合物の再合成が完了し、原虫駆除率 、デコンボリューション、薬物代謝・薬物動態、および安全性 (HepG2 および hERG)を評価しました。その結果、複数の化合物がMMVおよびGHITが設定するHit-to-lead研究を行うための化合物基準を満たしました。また、複数の化合物が、ADMEを改善する必要はあるものの潜在的な阻害活性 (Pf3D7 IC50 < 1 μM) と良好な溶解度 (KS > 100 μM) を有することが明らかになりました。検討した化合物の内、いくつかの化合物はhERG阻害活性を示していましたが、これはhERG 結合に関連すると考えられる構造的特徴を有するものであるためhERG阻害活性を回避するための構造変更は可能と考えています。プロジェクトチームは現在本プロジェクトのデータを確認しており、2 ～ 3 の化合物シリーズが GHIT HTLP の提案に適しているかどうかを検討しています。