イントロダクション／背景

1. イントロダクション

マラリアは、世界中で年間2億人以上が感染している感染症である。しかしながら、既存の抗マラリア薬は、薬剤耐性が問題となっている。薬剤耐性の解決策のひとつとして、新規の作用メカニズムを有する薬剤の開発が考えらえる。近年、PROteolysis-TArgeting Chimeras（PROTAC^®）として有名な標的タンパク質分解誘導剤が新規モダリティとして注目されている。標的タンパク質分解誘導剤は、標的タンパク質と結合するwarheadとE3ユビキチンリガーゼに結合する分子をリンカーによって連結した構造を有し、E3ユビキチンリガーゼを標的タンパク質近傍にリクルートすることで、標的タンパク質のユビキチン化を進行させ、ユビキチン化されたタンパク質はプロテアソームによって分解を受ける。しかしながら、マラリア原虫のユビキチンE3リガーゼを用いた標的タンパク質分解誘導剤は報告されていない。これを同定し、使用することができれば、薬剤耐性マラリアに対する画期的な薬剤の創出につながる。

2. プロジェクトの目的

抗マラリアタンパク質分解誘導剤を設計するためのプラットフォームの構築を志向して、マラリア原虫の標的タンパク質を分解するマラリア原虫特有のE3ユビキチンリガーゼをリクルートするE3バインダーを同定する。

3. プロジェクト・デザイン

標的タンパク質の分解実験に供する標的タンパク質分解誘導剤のライブラリーをデザイン・合成する。化合物は、様々なユビキチンE3リガーゼに対するリガンドとマラリア寄生虫のタンパク質として知られているbifunctional dihydrofolate reductase-thymidylate synthaseに特異的に結合するwarheadからデザインする。標的タンパク質の分解が確認された化合物を用いて、後続化合物もデザインする。

本プロジェクトによって、グローバルヘルスの課題はどのように解決されますか？

薬剤耐性を持つマラリア原虫の進化や普及により、マラリアが再燃することが懸念されている。この脅威に対抗する為には、新しい作用機序の新薬が必要である。既存の薬剤が効かないステージを含め、寄生虫のライフサイクルのすべてのステージに作用する薬剤を創出する必要があり、標的タンパク質分解誘導剤はこれらのニーズを満たすことが可能である。標的タンパク質分解誘導剤のアプローチが抗マラリア薬で実証されれば、同じアプローチをリーシュマニア症などの他の寄生虫由来の顧みられない熱帯病への適用が期待される。

本プロジェクトが革新的である点は何ですか？

寄生虫のタンパク質を分解して作用する標的タンパク質分解誘導剤のプラットフォームを確立される。これによりマラリアを始めとする寄生虫由来の疾患を対象とした薬剤の開発に大きく貢献できる。

各パートナーの役割と責任

ファイメクス社（日本）がタンパク質分解誘導剤を合成し、ADME profileの初期スクリーニングを実施する。BIOTEC Institute（タイ）は、タンパク質分解実験と標的タンパク質分解誘導剤の最適化を実施する。

他（参考文献、引用文献など）