イントロダクション／背景

イントロダクション

皮膚リーシュマニア症 (CL) は深刻な顧みられない熱帯病です。87ヵ国で蔓延し、主に途上国の貧困層に感染が見られ、毎年60万から120万人の新規患者が世界保健機関 (WHO) により推計されています。命に関わる疾患ではありませんが、醜い瘢痕により、社会的な偏見や経済不利益を招きます。

現在のところ、CLのいずれの病型においても、満足のいく治療法はありません。推奨される治療の有効性は最適でなく、長年、時代遅れの薬に頼っています。

CpG-D35はCLの併用療法として開発されています。形質細胞様樹状細胞で発現されるToll様受容体9を刺激し、自然免疫系および獲得免疫系を活性化します。前臨床試験で実証されたように、これまでに取得したデータでは、単剤、もしくは化学療法との併用により、CpG-D35が感染を抑え、病変の治癒を早めることが示されており、CL患者のケア改善につながることが期待されています。

プロジェクトの目的

本プロジェクトはGHIT Fundの投資による継続案件であり、以下を目的としています。

1. 健常被験者におけるCpG-D35皮下単回投与のプラセボ群との比較 (単回投与漸増試験)、およびL. major感染被験者におけるCpG-D35反復投与のプラセボ群との比較 (反復投与漸増試験) による、安全性、忍容性、薬物動態 (PK) および薬力 (PD) の検証
2. CpG-D35原薬の効力および品質向上のための医薬品原体 (API) 製造工程の改良
3. 後期臨床試験用の、高容量、低コストで使い勝手の良い皮下投与製剤の開発
4. CpG-D35の品質コントロール、および安定性試験で使用するCAL-1力価アッセイの更なる最適化

プロジェクト・デザイン

単回投与漸増試験は英国の単一施設で実施され、無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験により、健常被験者へのCpG-D35皮下単回投与後の安全性と忍容性を検証します。またPK/PD、およびPDマーカーとしての血漿中のサイトカインレベルの変化などを調べます。

安全性の懸念がなければ第I相bの反復投与漸増試験に進みます。トルコの単一施設で実施される無作為化二重盲検プラセボ対照比較・用量漸増反復投与試験により、L. major感染で病変を有する患者でのCpG-D35の安全性、忍容性、および免疫原性を検証します。また1) PK/PDの検証 2) 患者の免疫応答の分析 3) PDマーカーとしてCXCL10の使用 4) 反復投与後の病変治癒までの時間の検証を行います。

API製造工程の改良のため、カップリング・洗浄過程の最適化、他の硫化試薬への変更検討、実証用バッチの準備を行います。より高濃度での液剤製造の実現を目指し、より少量で凍結乾燥を行っても容易に現行の臨床用液剤を再現できるよう検討するとともに、等張性確保のため、異なる添加剤を用いたスクリーニングを同時に行います。またCAL-1力価アッセイを改良します。

本プロジェクトによって、グローバルヘルスの課題はどのように解決されますか？

CLはWHOの指定する20の顧みれない熱帯病 (NTDs) のひとつです。国連の持続可能な開発目標 (SDGs) 達成に向けたNTDsへの注力とステークホルダーの連携を目指す「WHO NTDsロードマップ2021-2030」でも述べられています。

CL治療で利用できる薬は限られており、いずれも深刻な副作用が指摘されています。五価アンチモン (スチボグルコン酸ナトリウム、アンチモン酸メグルミン) は1940年代から使用されており、毒性や投与の難しさ、多くの蔓延地域で有効性に対する懸念があるにも関わらず、依然、すべての病型の治療で推奨されています。

前臨床試験データより、CpG-D35と化学療法の併用は、CL患者の病変部の再上皮化を早め、瘢痕化を最小限にし、再発率を減らし、薬剤耐性リスクを減らすことも期待されています^1,2,3。更にCpG-D35と抗寄生虫薬の併用療法は、難治性CL患者 (広範または複数の病変、標準治療への抵抗性、再発例、またはL. braziliensisやL. tropica感染により、標準治療の有効性が期待出来ない (治癒率が<60%)、または複数回の治療が必要など) に役立つことが期待されています。

本プロジェクトが革新的である点は何ですか？

本プロジェクトで提案するアプローチは、現在、推奨されているCL治療法とは明らかに異なります。リーシュマニア原虫の感染制御に必要な免疫応答促進のため、新たに開発されたD型CpGと、化学療法の併用により、寄生虫のみに焦点を当てた既存の単剤治療や併用療法を超えた大きな前進が期待できます。

これまでの化学療法によりリーシュマニア原虫の大半を殺すことで感染を軽減し、宿主の免疫応答を促進することで、残りの原虫を除去します。宿主による免疫応答作用を促進し、寄生虫の制御と感染者の臨床転帰を改善します。

非常に限定的な免疫刺激は、寄生虫の除去に必須のTh1型応答につながる自然免疫活性を促進し、病変の修復を早める可能性があります。前臨床試験で示されたように、ヒトにおいても併用療法により、病変部の再上皮化を早め、瘢痕化を最小限にし、再発率・再感染率を減らし、また薬剤への耐性化を軽減することが期待されています^1,2,3。

更にCpG-D35を治療法に加えることで、最適な治療選択肢を提供し、患者の利益と最終的には疾患制御に貢献していきます。

各パートナーの役割と責任

DNDiは全体責任者としてプロジェクトを管理し、最適な受託機関 (CRO) の選定と調整を担います。

単回投与漸増試験は専門家の助言のもと、CROによって実施されます。反復投与漸増試験は、DNDi、東京大学、その他の専門家の助言のもと、精通したCROにより管理・監督された病院の試験サイトにて実施されます。東京大学は試験サイトの選定に関する技術的・専門的な支援と、被検者の免疫マーカーの解析・解釈を担当します。

Ajinomoto Bio-Pharma Services, GeneDesign (GeneDesign)はオリゴヌクレオチドに関する専門性を活かし、継続してCpG-D35製造工程の改良を行います。第I & II相試験に適した製剤開発、治験薬供給は、非経口製剤を専門に扱う医薬品受託製造開発機関 (CDMO) に委託します。

CAL-1力価アッセイの改良は、専門家の助言のもと、Intertek社で実施されます。

DNDi、東京大学、ジーンデザインの代表責任者、および専門家で構成される委員会を設置し、定期的な会議等を通じて、プロジェクトへの助言や進捗管理、必要なリソース確保を実現します。

他（参考文献、引用文献など）

1. Flynn B, Wang V, Sacks DL, Seder RA, Verthelyi D. 2005. Prevention and treatment of cutaneous leishmaniasis in primates by using synthetic type D/A oligodeoxynucleotides expressing CpG motifs. Infect Immun;73(8):4948-54.

2. Verthelyi D, Gursel M, Kenney RT, Lifson JD, Liu S, Mican J, Klinman DM. 2003. CpG oligodeoxynucleotides protect normal and SIV-infected macaques from Leishmania infection. J Immunol; 170(9):4717-23.

3. Miranda-Verastegui C, Tulliano G, Gyorkos TW, Calderon W, Rahme E, Ward B, Cruz M, Llanos-Cuentas A, Matlashewski G. 2009. First-line therapy for human cutaneous leishmaniasis in Peru using the TLR7 agonist imiquimod in combination with pentavalent antimony. PLoS Negl Trop Dis; 3(7):e491. doi: 10.1371/journal.pntd.0000491

最終報告書

1．プロジェクトの目的

本プロジェクトは、G2016‑117で実施したToll様受容体 (TLR) 9アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドCpG‑ODN‑D35の前臨床開発で得られた成果を基に、同化合物を第I相臨床試験へ進めることを目的としました。

併せて、定められたターゲット・プロダクト・プロファイル（TPP）に適合させるために必要な医薬品開発プロセスを継続することも目的としました。

2．プロジェクト・デザイン

英国で実施された健康成人被験者を対象とした単回漸増投与 (SAD) 試験では、14日間にわたりプラセボを対照として、安全性および探索的な免疫応答を評価しました。その結果、安全性に問題がないことが確認されたため、次の段階としてコロンビアにおいて反復漸増投与 (MAD) 試験を実施し、合併症を伴わない皮膚リーシュマニア症患者を対象にCpG‑ODN‑D35の評価を行いました。本試験では、複数回の来院を通じて、安全性、薬物動態、免疫活性化、ならびに病変の治癒状況をモニタリングしました。これと並行して、原薬 (API) の製造プロセスの最適化にも取り組み、カップリング工程および洗浄工程の改善に加え、新規硫化試薬の検証を実施しました。さらに、蔓延地域での即時使用を想定した高濃度製剤の検討を進めるとともに、品質管理の向上を目的としてCAL‑1力価試験法の改良を行いました。

3．プロジェクトの結果及び考察

英国で実施したSAD試験では、健康な成人男性32名を対象に7.5 mg、22.5 mg、67.5 mg のいずれかの用量を単回皮下投与し、その安全性および薬物動態などを評価しました。安全性プロファイルは良好で、有害事象の大半は注射部位の軽度から中等度の反応であり、いずれも数日以内に自然に消失しました。重篤な有害事象やサイトカイン放出症候群の兆候は認められませんでした。血中薬物濃度は極めて低値ながら予測可能な範囲で推移し、一過性の白血球数変動が観察されました。これらはCpG‑ODN‑D35の免疫活性化作用に整合するものであり、臨床的に問題となる所見はありませんでした。また、薬力学的解析では、CXCL10、IRF7、STAT1、LAMP3 などの免疫関連マーカーの発現上昇が確認されましたが、重篤な全身反応と関連する炎症性サイトカインの増加は認められませんでした。

MAD試験はコロンビアで6名の患者を対象に実施され、4名にCpG‑ODN‑D35 (7.5 mgを隔週で3回) が投与され、2名には標準治療であるミルテホシンが投与されました。CpG‑ODN‑D35は引き続き良好な忍容性を示し、免疫応答のパターンは健康成人で得られた知見と概ね一致していました。CpG‑ODN‑D35単独投与を受けた4名のうち2名では、持続的な治癒が確認されました。一方、本試験は被験者登録の遅れや規制手続きの長期化といった実務上の課題により中止されました。

これらの初期結果を踏まえ、次のステップとして多国間における合併症を伴う皮膚リーシュマニア症 (CL) を対象とした臨床試験の実施が適切であると判断されました。その準備として、広範な文献レビュー、11ヵ国17施設を対象とした疫学調査、さらにブラジルおよびトルコでの専門家会合が実施されました。これらの知見をもとに最適化された臨床試験デザインが策定され、DNDi内で承認されるとともに、SwissmedicおよびWHOからの支持を得ました。計画中の試験では、ブラジルおよびペルーにおいて、CpG‑ODN‑D35とミルテホシンの併用療法が評価される予定です。

さらに、製造プロセスの改良により原薬の純度および収率が向上し、次段階の臨床開発に向けた準備が整いました。