イントロダクション／背景

イントロダクション

住血吸虫症（別名：ビルハルツ住血吸虫症）は、寄生虫を原因とする慢性疾患で、78もの発展途上国で蔓延している顧みられない熱帯病の一つです。世界では、1億人以上の児童を含む、2.58億人以上の人びとが住血吸虫症に感染しています。マラリアに次いで世界で発生率の高い熱帯病の一つで、途上国にとって大きな健康問題となっています。とりわけアフリカ地域で約9割以上の感染が起きていることから、深刻な問題となっています。標準的な住血吸虫症の治療はプラジカンテル（PZQ）が投与されますが、成人および年齢の高い児童を対象とした経口の錠剤のみです。そのため、4歳以下の児童は臨床データが不足していることもあり、適切な治療が行われていません。

このような背景により、正確な小児用量で、服薬コンプライアンスが改善された就学前児童、乳幼児を含む低年齢の児童に適したプラジカンテル小児製剤の開発が強く求められています。このような新規のプラジカンテル小児製剤の開発の必要性は、2020年までに顧みられない熱帯病の各疾病を制圧するための世界保健機構(WHO)のロードマップや、国際社会が合意した“Uniting to combat Neglected Tropical Diseases”においても重要視されています。

プロジェクトの目的

小児用プラジカンテル・コンソーシアムは、国際的非営利パートナーシップとして住血吸虫症の世界的疾病負担を軽減することを目指して活動し、感染した就学前児童の医療ニーズに応えています。コンソーシアムの使命は、就学前児童の住血吸虫症を治療するために適した小児用プラジカンテル製剤を開発・登録し、入手可能にすることです。研究対象となっている小児用製剤は、現在市販されている製剤と比較して小型で、味覚が改善され、口腔内で崩壊しやすいものとなるように考案されました。

プロジェクト・デザイン

コンソーシアムは、2012年7月にメルク（ドイツ、ダルムシュタット）、アステラス製薬、スイス熱帯公衆衛生研究所（Swiss TPH）、Lygature（元TIファーマ）によって創設されました。2014年初めには、FarmanguinhosとSimcyp（Certaraグループ）がフル・パートナーとしてコンソーシアムに加わりました。2016年には、住血吸虫症抑制イニシアチブ（SCI）（インペリアル・カレッジ・ロンドンの一部）が参加しました。

全てのパートナーは、コンソーシアム契約に拘束されています。この契約により、パートナーの役割と責任が割り当てられ、公式のガバナンス構造としてコンソーシアム理事会を最高意思決定機関とすることと、Lygatureを独立的コーディネーターとすることが定められています。各臨床開発段階の前に、コンソーシアムは外部専門家パネルに委嘱してプロジェクトに対する独立的評価を得ています。パートナーは、メルクを中心としたコア・プロジェクト・チームを形成しています。これには各パートナーや専門領域から1人ずつ代表者が参加し、毎月会合が開かれています。コア・プロジェクト・チームには、それを補佐する様々なサブチームがあり、各サブチームは、コンソーシアムのプログラムを実行するために個別の技術面や運営面に重点を置いています。

本プロジェクトによって、グローバルヘルスの課題はどのように解決されますか？

世界的な保健課題の一つである住血吸虫症対策を進めるために、小児用プラジカンテル製剤の開発を目的に2012年7月に非営利のプラジカンテル小児コンソーシアムが創設されました。本取り組みは、現在WHOの治療キャンペーンの対象となっている就学前児童、乳幼児および低年齢の児童の住血吸虫症において切望される治療薬をもたらすことにより、住血吸虫症の制圧と対策に貢献します。新しいプラジカンテル小児製剤の開発と承認は、2020年までに顧みられない熱帯病を制圧することを目指した世界保健機構(WHO)の公約を果たすための礎となるとともに、この疾患による健康被害や死をもたらす住血吸虫症に対する認知向上にも繋がることを期待しています。全ての年齢群において治療薬を届けることを含め、この目標達成のためには複数の施策を統合する必要があると考えています。

本プロジェクトが革新的である点は何ですか？

プラジカンテル小児製剤コンソーシアムは、最高レベルの技術と豊富な経験を有する官民パートナーシップによる世界初のプラジカンテル小児製剤の開発と承認を目指したプロジェクトです。開発した小児用製剤は、多様なパートナーが持ち寄る技術やノウハウの活用を通じて標的としている就学前児童、乳幼児を含む低年齢の児童に簡易に投薬でき、口腔内崩壊や味の改善を含め服薬時の利便性を向上させ、住血吸虫症流行国の気候に適した製剤を開発した画期的な取り組みであると言えるでしょう。コンソーシアムは現在コートジボワールで臨床における第II相試験を進めており、2017年第2四半期からは第III相試験の開始が予定されています。

各パートナーの役割と責任

メルク（ドイツ、ダルムシュタット）がプログラムを主導し、プラジカンテルに関係する専門能力とサポートを提供しています。具体的には、臨床開発と効率的なプロジェクトの実行に必要なさまざまな領域（薬剤製造、前臨床研究、臨床試験、規制面など）で人材・情報などを提供しています。アステラスは、小児用の医薬品製剤開発の分野で自社の革新的な製薬技術で貢献するとともに、小児における臨床開発分野でも貢献しています。Swiss TPHは、蠕虫の生物学的・薬理学的研究、疫学、蔓延地域での臨床研究に幅広い経験で貢献しています。ガバナンスを支えるLygatureはオランダの非営利組織であり、顧みられない病気の分野を含む医薬品研究開発における多数の国際的官民パートナーシップに独立的当事者として関わっています。Farmanguinhos（ブラジルのオズワルドクルス財団の連邦政府製薬研究所）は、蔓延国での新たな小児用製剤の製造と流通のために独自の専門能力を提供しています。Simcyp（Certaraグループ）は、薬物動態モデリングの専門能力を提供し、小児臨床試験での使用に適した投与量の推定を改善するために貢献しています。SCI（インペリアル・カレッジ・ロンドンの一部）は、医薬品アクセスの戦略と計画を策定および実行するために必要な専門能力を提供し、サハラ以南アフリカでのNTDsの抑制と撲滅を目指す行動の立ち上げと実行にも貢献しています。

他（参考文献、引用文献など）

小児用プラジカンテル・コンソーシアム、プロジェクトの運営チーム、開発プログラムに関する詳細はコンソーシアムのウェブサイトをご覧ください。

www.pediatricpraziquantelconsortium.org.

本コンソーシアムの活動の進捗や更新情報について半期に一度配信しています。ご興味のある方は下記からニューズレターのご登録をよろしくお願いします。

http://www.pediatricpraziquantelconsortium.org/nieuwsbrief.html

最終報告書

1．プロジェクトの目的
小児用プラジカンテル・コンソーシアムの使命は、就学前児童の住血吸虫症治療に適した小児用プラジカンテル治療薬を開発・登録し、入手可能にすることです。今回Phase III試験が完了した新たな小児用製剤は、現在市販されている製剤と比較して小型で、味覚が改善され、口腔内で崩壊しやすい性質があります。

2．プロジェクト・デザイン
コンソーシアムは2012年7月に設立され、現在メルク、アステラス製薬、Swiss TPH、Lygature、Farmanguinhos、Schistosomiasis Control Initiative Foundation、Université Félix Houphouët Boigny 、Kenya Medical Research Institute 、Technical University of Munich, African Institute for Health and Development、コートジボワール保健省が参画しています。またケニア保健省、ウガンダ保健省、Makerere University School of Public Healthも本プロジェクトを支援しています。前臨床試験、第I～III相試験、製品登録を達成するために、コンソーシアム創設当時から全てのパートナーが効率的にプロジェクトに取り組んでいます。

3．プロジェクトの結果及び考察
2022年1月、コンソーシアムは第III相試験を成功裏に完了し、以下の成果を上げました。

臨床試験：コートジボワールとケニアで実施していた第III相試験が成功裏に終了しました。この試験の目的は、マンソン住血吸虫あるいはビルハルツ住血吸虫に感染した生後3カ月から6歳の小児におけるアラプラジカンテル単回投与の有効性および安全性を実証することでした。2019年9月に試験を開始し、2020年3月にはCovid-19のパンデミックの影響で一時試験の中断を余儀なくされましたが、2020年11月に患者組み入れを再開しました。その後、2021年8月に試験を終了し、2021年11月に試験の主要な結果が出揃いました。

製品開発：メルクからValiant社への原薬プロセス技術移管は2019年に完了しました。2021年に商業規模での原薬製造プロセス性能適格性評価と分析法のバリデーションが無事完了しました。医薬品製造プロセスは、ブラジルのFarmanguinhosにて確立され、第III相試験用の治験薬製造が実施されました。また、Farmanguinhosに加え、コンソーシアムは2番目の医薬品製造拠点としてケニアのUniversal社と2021年に契約を締結しました。

薬事：2019年以降薬事申請に向けた準備に着手しており、第Ⅲ相試験の成功を受け2021年11月からは最終的な薬事申請段階に入りました。コンソーシアムを代表し、メルクが2022年末に欧州医薬品庁(EMA)に販売許可申請（EU-M4allプロセス）を提出し、2024年にはアフリカの蔓延国に対して製品供給を開始することを目指しています。

製品アクセス：コンソーシアムは、様々なステークホルダーと共にアラプラジカンテルを購入可能な価格かつ持続可能な方法で提供する方法を検討してきています。現在、GHITおよびEDCTPからの資金援助のもと、ケニア、コートジボワールおよびウガンダにおいて将来的な製品アクセスを確保するため、5年間の実施プログラムに取り組んでいます。