イントロダクション／背景

イントロダクション

マラリアは、世界の大部分、特に低中所得国において大きな被害をもたらしています。近年マラリアの感染者数と死亡者数は減少していますが、いまだ毎年40万人以上がこの恐ろしい病気で亡くなり、特にアフリカ大陸のサハラ以南における5歳未満の子供と妊婦の死亡が顕著になっています。マラリアの制圧には、新薬、蚊帳、殺虫剤、ワクチンなど、複数のアプローチが必要です。本プロジェクトでは、新たなマラリア治療薬として、リジルtRNAシンセターゼと呼ばれる酵素の阻害剤を開発します。この酵素は全ての細胞においてタンパク質合成を行うために不可欠であり、細胞における必須の構成要素といえます。我々は、病原体であるマラリア原虫のリジルtRNAシンセターゼを阻害する化合物を見出し、この阻害剤がマラリアの治療と予防のいずれにも効果を示す可能性があることを示しました。 

プロジェクトの目的

このプロジェクトでは、臨床においてマラリア治療に用いることのできる、より改善された化合物の創出を目的としています。とりわけ、単回投与でのマラリア治療に適した化合物を創出することを目指しています。 

プロジェクト・デザイン

プロジェクトにおいては、まず、単回投与での治療を達成しうる化合物を目指して最適化研究を実施します。次に、得られた化合物のより詳細なプロファイリングを行います。ここでは、in vitroでの一連の実験に加えて、マラリア治療に十分な体内濃度を獲得できるかどうかをin vivo薬物動態試験で解析し、同時に、この濃度で毒性が見られないことを確認します。その後、前臨床安全性試験に必要となる化合物の大量調製法について検討を行います。 

本プロジェクトによって、グローバルヘルスの課題はどのように解決されますか？

既存薬に対する耐性化が進んでいることから新薬を創出する必要があり、また、マラリアの制圧に向けては新しいツールが必要とされています。本プロジェクトでの標的に作用する化合物は、血液感染期における治療効果と、予防効果の両方に使用できる可能性があります。リジルtRNAシンセターゼ阻害剤は抗マラリア薬としては新規のメカニズムであり、2つの重要な利点があります。第一に、既存の抗マラリア薬に対して交差耐性を持つことはありません。第二に、併用療法のオプションとして新たな作用機序を提供します。今後の新規抗マラリア薬は全て併用療法となるため、併用の薬剤を選択するうえで作用機序の幅を広げておくことが重要です。予防投与はマラリア制圧の鍵となるものであり、予防効果のある薬剤は最も脆弱な集団、すなわち妊婦や子供たちにとって非常に有用なものとなります。 

本プロジェクトが革新的である点は何ですか？

リジルtRNAシンセターゼは、新たに見出された抗マラリア薬の薬剤標的です。この酵素について我々が有する知識を活用し、ヒトの酵素よりもマラリア原虫の酵素に高い選択性を有する化合物を創出することに成功しています。 

各パートナーの役割と責任

本プロジェクトにはダンディー大学およびエーザイ株式会社（エーザイ）、Medicines for Malaria Venture（MMV）が参加しています。

ダンディー大学は抗寄生虫薬の薬剤開発における幅広い経験を有しており、合成化学、計算化学、結晶学、酵素学、薬理学での試験を担当し、マラリアの単回投与による治療を目標として候補化合物を同定します。

エーザイは創薬における豊富な経験を有しており、薬物動態および安全性を含む化合物のプロファイリングおよび、代謝経路についての解析を行います。さらに、化合物の大量合成ルートの最適化、前臨床安全性試験のための化合物の合成、製剤検討を実施します。

MMVは抗マラリア薬開発における幅広い経験を有しており、様々な形態の原虫とマラリアの各段階において化合物の効果を確認する一連の高度なアッセイを実施します。これらの結果は、臨床おける投与量を予測するために重要なデータとなります。